VIEW:422 DATA:2020-03-20

As principais características dos carcinogênicos descritas por Smith et al. (2016)

Dez principais características dos carcinogênicos

1. É eletrofílico ou pode ser metabolicamente ativado a um eletrófilo

2. É genotóxico

3. Altera o reparo do DNA ou causa instabilidade genômica

4. Induz alterações epigenéticas

5. Induz estresse oxidativo

6. Induz inflamação crônica

7. É imunossupressor

8. Modula os efeitos mediados pelo receptor

9. causa imortalização

10. Altera a proliferação celular, a morte celular ou o suprimento de nutrientes

Estudos em humanos expostos e em células primárias humanas ou tecidos que incorporam pontos finais relevantes para as principais características dos carcinogênicos são enfatizados quando disponíveis. Para cada característica chave com evidência adequada para avaliação, os estudos são agrupados de acordo com se envolvem (a) células ou tecidos primários humanos ou humanos ou (b) sistemas experimentais; organização adicional (conforme apropriado) é por ponto final (por exemplo, dano ao DNA), duração, espécie, sexo, tensão e órgão alvo, além da força do desenho do estudo. Estudos que investigam a susceptibilidade relacionada a características-chave de carcinógenos (por exemplo, polimorfismos genéticos ou em animais geneticamente modificados) podem ser destacados e podem fornecer suporte adicional para conclusões sobre a força da evidência. Achados relevantes para um tipo específico de tumor podem ser observados.

c) Outras provas relevantes

Outras evidências informativas podem ser descritas quando o Grupo de Trabalho julgar que é relevante para uma avaliação de carcinogenicidade e ser de importância suficiente para afetar a avaliação geral. Informações quantitativas de estrutura-atividade, como em características ou atividades químicas e / ou biológicas específicas (por exemplo, eletrofilia, acoplamento molecular com receptores), podem ser informativas. Além disso, as evidências que caem fora das características-chave reconhecidas dos carcinogênicos, refletindo conhecimento emergente ou desenvolvimentos científicos novos e importantes sobre os mecanismos carcinogênicos, também podem ser incluídas. Evidências disponíveis relevantes para os critérios fornecidos em publicações autorizadas (por exemplo, Capen et al., 1999; IARC, 2003) sobre tireoide, rim, bexiga urinária,

d) Qualidade e importância do estudo para a avaliação

Com base em considerações formais sobre a qualidade dos estudos (por exemplo, design, metodologia e relato de resultados), o Grupo de Trabalho pode dar maior peso a alguns estudos incluídos.

Para estudos observacionais e outros estudos em humanos, a qualidade do desenho do estudo, avaliação da exposição e exatidão e precisão do ensaio são consideradas, em colaboração com os membros do Grupo de Trabalho revisando a caracterização da exposição e estudos de câncer em humanos, assim como outros fatores importantes, incluindo aqueles descrito acima para avaliação de evidências epidemiológicas (Garcia-Closas et al., 2006, 2011; Vermeulen et al., 2018) (Parte B, Seções 1 e 2).

Em geral, em sistemas experimentais, os estudos de doses repetidas e de exposições crônicas são considerados de maior importância do que os estudos de dose única ou ponto de tempo. Consideração também é dada a fatores como a adequação da faixa de dosagem, a extensão da toxicidade simultânea observada e a abrangência do relato do estudo (por exemplo, a origem e a pureza do agente, os métodos analíticos e os resultados). A via de exposição é geralmente considerada como um fator menos importante na avaliação de estudos experimentais, reconhecendo que as exposições e os tecidos-alvo podem variar em modelos experimentais e em populações humanas expostas. Os estudos de não mamíferos podem ser resumidos sinteticamente quando são considerados como apoiadores de evidências em seres humanos ou organismos superiores.

Os sistemas de testes in vitro podem fornecer informações mecanísticas, mas considerações importantes incluem as limitações do sistema de teste (por exemplo, nas capacidades metabólicas), bem como a adequação de um determinado artigo de teste (ou seja, devido a características físicas e químicas) (Hopkins et al., 2004). Para estudos sobre alguns pontos finais, como para estudos tradicionais de mutações em bactérias e em células de mamíferos, diretrizes formais, incluindo aquelas da Organização para Cooperação e Desenvolvimento Econômico, podem ser informativas na condução da revisão da qualidade (OCDE, 1997). , 2016a, b). No entanto, as diretrizes existentes geralmente não cobrem todos os ensaios relevantes, mesmo para genotoxicidade. Possíveis considerações ao avaliar a qualidade dos estudos in vitro abrangem a metodologia e o design (por exemplo, o ponto final e método de teste, o número de amostras replicadas, a adequação do intervalo de concentração, a inclusão de controlos positivos e negativos e a avaliação da citotoxicidade), bem como o relatório (por exemplo, da fonte e pureza do agente e dos métodos e resultados analíticos) . Dados in vitro de alto conteúdo e alto rendimento podem servir como uma fonte adicional ou de apoio de evidências mecanísticas (Chiu et al., 2018; Guyton et al., 2018), embora programas de rastreamento em larga escala medindo uma variedade de pontos finais foram projetados para avaliar grandes bibliotecas químicas, a fim de priorizar produtos químicos para testes de toxicidade adicionais, em vez de identificar o perigo de um grupo químico ou químico específico. da fonte e pureza do agente, e dos métodos e resultados analíticos). Dados in vitro de alto conteúdo e alto rendimento podem servir como uma fonte adicional ou de apoio de evidências mecanísticas (Chiu et al., 2018; Guyton et al., 2018), embora programas de rastreamento em larga escala medindo uma variedade de pontos finais foram projetados para avaliar grandes bibliotecas químicas, a fim de priorizar produtos químicos para testes de toxicidade adicionais, em vez de identificar o perigo de um grupo químico ou químico específico. da fonte e pureza do agente, e dos métodos e resultados analíticos). Dados in vitro de alto conteúdo e alto rendimento podem servir como uma fonte adicional ou de apoio de evidências mecanísticas (Chiu et al., 2018; Guyton et al., 2018), embora programas de rastreamento em larga escala medindo uma variedade de pontos finais foram projetados para avaliar grandes bibliotecas químicas, a fim de priorizar produtos químicos para testes de toxicidade adicionais, em vez de identificar o perigo de um grupo químico ou químico específico.

A síntese é focada na evidência que é mais informativa para a avaliação geral. A este respeito, é de notar que alguns carcinogéneos humanos exibem uma característica de chave única ou primária, cuja evidência tem sido influente nas suas classificações de perigo de cancro. Por exemplo, o óxido de etileno é genotóxico (IARC, 1994), 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-para-dioxina modula os efeitos mediados pelo receptor (IARC, 1997) e o etoposídeo altera o reparo do DNA (IARC, 2012a). Da mesma forma, os vírus oncogênicos causam a imortalização e certas drogas são, por definição, imunossupressoras (IARC, 2012a, b). Como os não carcinogênicos também podem induzir estresse oxidativo, essa característica-chave deve ser interpretada com cautela, a menos que seja encontrada em combinação com outras características-chave (Guyton et al., 2018). A evidência de um grupo de características-chave pode fortalecer as conclusões mecanicistas (por exemplo, “induz o estresse oxidativo” juntamente com “é eletrofílico ou pode ser metabolicamente ativado para um eletrófilo”, “induz a inflamação crônica” e “é imunossupressor”); ver, por exemplo, 1-bromopropano (IARC, 2018).

Resumo dos dados reportados

a) Caracterização da exposição

Os dados de exposição são resumidos para identificar o agente e descrever sua produção, uso e ocorrência. Pode ser incluída informação sobre a prevalência e intensidade da exposição em diferentes contextos, incluindo padrões geográficos e tendências temporais. Os métodos de avaliação de exposição usados ​​nos principais estudos epidemiológicos revisados ​​pelo Grupo de Trabalho são descritos e avaliados.

(b) Câncer em humanos

Os resultados de estudos epidemiológicos pertinentes a uma avaliação de carcinogenicidade em seres humanos são resumidos. As forças e limitações gerais da base de evidências epidemiológicas são destacadas para indicar como a avaliação foi alcançada. O (s) órgão (s) ou tecido (s) alvo em que foi observada uma associação positiva entre o agente e o cancro foi identificado. A exposição-resposta e outros dados quantitativos podem ser resumidos quando disponíveis. Quando os estudos epidemiológicos disponíveis se referem a uma exposição mista, processo, ocupação ou indústria, o Grupo de Trabalho procura identificar o agente específico considerado mais provável de ser responsável por qualquer excesso de risco. A avaliação é focada de forma tão restrita quanto os dados disponíveis permitem.

c) Câncer em animais experimentais

Os resultados pertinentes a uma avaliação de carcinogenicidade em animais experimentais são resumidos para indicar como a avaliação foi alcançada. Para cada espécie animal, desenho do estudo e via de administração, há uma declaração sobre se um aumento da incidência, latência reduzida ou aumento da gravidade ou multiplicidade de neoplasias ou lesões pré-neoplásicas foi observado, e os locais do tumor estão indicados. Condições especiais que resultam em tumores, tais como exposição pré-natal ou experimentos de dose única, são mencionados. Achados negativos, relações inversas, padrões dose-resposta e outros dados quantitativos também são resumidos.

d) Provas mecanicistas

Os resultados pertinentes a uma avaliação das evidências mecanicistas sobre a carcinogenicidade são resumidos para indicar como a avaliação foi alcançada. O resumo abrange os estudos informativos sobre absorção, distribuição, metabolismo e excreção; sobre as principais características com evidência adequada para avaliação; e sobre quaisquer outros aspectos de importância suficiente para afetar a avaliação geral, inclusive sobre se o agente pertence a uma classe de agentes para os quais um ou mais membros foram classificados como carcinogênicos ou provavelmente carcinogênicos para humanos, e sobre critérios em relação a tumores em animais experimentais induzidos por mecanismos que não operam em humanos. Para cada tópico abordado, os principais resultados de apoio são destacados de seres humanos expostos, células ou tecidos humanos, animais experimentais ou sistemas in vitro. Quando estudos mecanísticos estão disponíveis em humanos expostos, o tipo de tumor ou tecido alvo estudado pode ser especificado. Lacunas na evidência são indicadas (ou seja, se não há estudos disponíveis em seres humanos expostos, em sistemas in vivo, etc.). Consistência ou diferenças de efeitos em diferentes sistemas experimentais são enfatizadas.

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