Definiciones de datos carcinogénicos

Código SC1-E2018-E

VIEW:71 DATA:2020-03-20

Las características clave de los carcinógenos descritos por Smith et al. (2016)

Diez características clave de los carcinógenos.

1. Es electrófilo o puede activarse metabólicamente a un electrófilo

2. Es genotóxico.

3. Altera la reparación del ADN o provoca inestabilidad genómica.

4. Induce alteraciones epigenéticas.

5. Induce estrés oxidativo.

6. Induce inflamación crónica.

7. Es inmunosupresor.

8. Modula los efectos mediados por el receptor.

9. Causas de inmortalización.

10. Altera la proliferación celular, la muerte celular o el suministro de nutrientes.

Los estudios en humanos expuestos y en células o tejidos primarios humanos que incorporan puntos finales relevantes para las características clave de los carcinógenos se enfatizan cuando están disponibles. Para cada característica clave con evidencia adecuada para la evaluación, los estudios se agrupan según si involucran (a) seres humanos o células o tejidos primarios humanos o (b) sistemas experimentales; La organización adicional (según corresponda) es por punto final (por ejemplo, daño en el ADN), duración, especie, sexo, cepa y órgano objetivo, así como la solidez del diseño del estudio. Los estudios que investigan la susceptibilidad relacionada con las características clave de los carcinógenos (p. Ej., De los polimorfismos genéticos o en animales genéticamente modificados) pueden destacarse y pueden brindar apoyo adicional para las conclusiones sobre la solidez de la evidencia. Se pueden anotar los hallazgos relevantes para un tipo de tumor específico.

(c) Otra evidencia relevante

Se puede describir otra evidencia informativa cuando el Grupo de Trabajo considera que es relevante para una evaluación de carcinogenicidad y que tiene la suficiente importancia como para afectar la evaluación general. La información cuantitativa de la actividad de la estructura, tal como sobre características o actividades químicas y / o biológicas específicas (por ejemplo, electrofilicidad, acoplamiento molecular con receptores), puede ser informativa. Además, también se pueden incluir pruebas que caen fuera de las características clave reconocidas de los carcinógenos, lo que refleja el conocimiento emergente o importantes desarrollos científicos novedosos sobre los mecanismos carcinógenos. Evidencia disponible relevante para los criterios proporcionados en publicaciones autorizadas (por ejemplo, Capen et al., 1999; IARC, 2003) sobre tiroides, riñones, vejiga urinaria,

(d) Estudio de calidad e importancia para la evaluación.

Sobre la base de consideraciones formales sobre la calidad de los estudios (por ejemplo, diseño, metodología e informe de resultados), el Grupo de Trabajo puede dar mayor importancia a algunos estudios incluidos.

Para estudios observacionales y de otro tipo en seres humanos, se considera la calidad del diseño del estudio, la evaluación de la exposición y la precisión y precisión del ensayo, en colaboración con los miembros del Grupo de Trabajo que revisan la caracterización de la exposición y los estudios del cáncer en seres humanos, al igual que otros factores importantes, incluidos aquellos descrito anteriormente para la evaluación de evidencia epidemiológica (Garcia-Closas et al., 2006, 2011; Vermeulen et al., 2018) (Parte B, Secciones 1 y 2).

En general, en los sistemas experimentales, los estudios de dosis repetidas y de exposiciones crónicas tienen mayor importancia que los estudios de dosis únicas o puntos temporales. También se consideran factores como la idoneidad del rango de dosificación, el grado de toxicidad concurrente observada y la información completa del estudio (por ejemplo, la fuente y la pureza del agente, los métodos analíticos y los resultados). En general, se considera que la ruta de exposición es un factor menos importante en la evaluación de los estudios experimentales, ya que reconoce que las exposiciones y los tejidos diana pueden variar entre los modelos experimentales y en las poblaciones humanas expuestas. Los estudios con no mamíferos pueden resumirse sintéticamente cuando se considera que respaldan la evidencia en humanos u organismos superiores.

Los sistemas de prueba in vitro pueden proporcionar información mecánica, pero las consideraciones importantes incluyen las limitaciones del sistema de prueba (por ejemplo, en las capacidades metabólicas), así como la idoneidad de un artículo de prueba en particular (es decir, debido a las características físicas y químicas) (Hopkins et al., 2004). Para los estudios sobre algunos puntos finales, como los estudios tradicionales de mutaciones en bacterias y en células de mamíferos, las directrices formales, incluidas las de la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos, pueden ser informativas para realizar la revisión de la calidad (OCDE, 1997 , 2016a, b). Sin embargo, las directrices existentes generalmente no cubrirán todos los ensayos relevantes, incluso para la genotoxicidad. Las posibles consideraciones al evaluar la calidad de los estudios in vitro abarcan la metodología y el diseño (por ejemplo, el punto final y el método de prueba, el número de muestras repetidas, la idoneidad del rango de concentración, la inclusión de controles positivos y negativos y la evaluación de la citotoxicidad, así como los informes (por ejemplo, de la fuente y la pureza del agente, y de los métodos analíticos y los resultados) . Los datos in vitro de alto contenido y alto rendimiento pueden servir como una fuente adicional o de apoyo de evidencia mecánica (Chiu et al., 2018; Guyton et al., 2018), aunque los programas de detección a gran escala miden una variedad de puntos finales. fueron diseñados para evaluar grandes bibliotecas de productos químicos con el fin de priorizar los productos químicos para pruebas de toxicidad adicionales en lugar de identificar el peligro de un grupo químico o químico específico. de la fuente y la pureza del agente, y de los métodos y resultados analíticos). Los datos in vitro de alto contenido y alto rendimiento pueden servir como una fuente adicional o de apoyo de evidencia mecánica (Chiu et al., 2018; Guyton et al., 2018), aunque los programas de detección a gran escala miden una variedad de puntos finales. fueron diseñados para evaluar grandes bibliotecas de productos químicos con el fin de priorizar los productos químicos para pruebas de toxicidad adicionales en lugar de identificar el peligro de un grupo químico o químico específico. de la fuente y la pureza del agente, y de los métodos y resultados analíticos). Los datos in vitro de alto contenido y alto rendimiento pueden servir como una fuente adicional o de apoyo de evidencia mecánica (Chiu et al., 2018; Guyton et al., 2018), aunque los programas de detección a gran escala miden una variedad de puntos finales. fueron diseñados para evaluar grandes bibliotecas de productos químicos con el fin de priorizar los productos químicos para pruebas de toxicidad adicionales en lugar de identificar el peligro de un grupo químico o químico específico.

La síntesis se centra en la evidencia que es más informativa para la evaluación general. En este sentido, es de destacar que algunos carcinógenos humanos exhiben una característica clave única o primaria, evidencia de la cual ha sido influyente en sus clasificaciones de riesgo de cáncer. Por ejemplo, el óxido de etileno es genotóxico (IARC, 1994), 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-para-dioxina modula los efectos mediados por el receptor (IARC, 1997), y el etopósido altera la reparación del ADN (IARC, 2012a). De manera similar, los virus oncogénicos causan la inmortalización, y ciertos medicamentos son, por diseño, inmunosupresores (IARC, 2012a, b). Dado que los no carcinógenos también pueden inducir estrés oxidativo, esta característica clave debe interpretarse con precaución, a menos que se encuentre en combinación con otras características clave (Guyton et al., 2018). La evidencia de un grupo de características clave puede fortalecer las conclusiones mecanicistas (por ejemplo, "induce estrés oxidativo" junto con "es electrofílico o puede activarse metabólicamente a un electrófilo", "induce inflamación crónica" y "es inmunosupresor"); ver, por ejemplo, 1-bromopropano (IARC, 2018).

Resumen de los datos reportados

(a) Caracterización de la exposición.

Los datos de exposición se resumen para identificar al agente y describir su producción, uso y ocurrencia. Se puede incluir información sobre la prevalencia e intensidad de la exposición en diferentes entornos, incluidos los patrones geográficos y las tendencias temporales. Se describen y evalúan los métodos de evaluación de la exposición utilizados en los estudios epidemiológicos clave revisados ​​por el Grupo de Trabajo.

(b) Cáncer en humanos.

Se resumen los resultados de los estudios epidemiológicos pertinentes a una evaluación de carcinogenicidad en humanos. Las fortalezas y limitaciones generales de la base de evidencia epidemiológica se resaltan para indicar cómo se alcanzó la evaluación. Se identifican el (los) órgano (s) o tejido (s) objetivo en los cuales se observó una asociación positiva entre el agente y el cáncer. La exposición a la exposición y otros datos cuantitativos pueden resumirse cuando estén disponibles. Cuando los estudios epidemiológicos disponibles se refieren a una exposición mixta, un proceso, una ocupación o una industria, el Grupo de Trabajo busca identificar al agente específico que es más probable que sea responsable de cualquier exceso de riesgo. La evaluación se enfoca tan estrechamente como lo permiten los datos disponibles.

(c) Cáncer en animales de experimentación.

Los resultados pertinentes a una evaluación de carcinogenicidad en animales de experimentación se resumen para indicar cómo se alcanzó la evaluación. Para cada especie animal, el diseño del estudio y la vía de administración, hay una declaración acerca de si se observó una mayor incidencia, menor latencia o mayor gravedad o multiplicidad de neoplasias o lesiones pre-neoplásicas, y se indican los sitios del tumor. Se mencionan las condiciones especiales que resultan en tumores, como la exposición prenatal o los experimentos de dosis única. También se resumen los hallazgos negativos, las relaciones inversas, los patrones de dosis-respuesta y otros datos cuantitativos.

(d) Evidencia mecanicista.

Los resultados pertinentes a una evaluación de la evidencia mecanicista sobre carcinogenicidad se resumen para indicar cómo se alcanzó la evaluación. El resumen abarca los estudios informativos sobre absorción, distribución, metabolismo y excreción; sobre las características clave con evidencia adecuada para la evaluación; y sobre cualquier otro aspecto de importancia suficiente para afectar la evaluación general, incluso sobre si el agente pertenece a una clase de agentes para los cuales uno o más miembros han sido clasificados como carcinógenos o probablemente carcinogénicos para los humanos, y sobre los criterios con respecto a los tumores en Animales experimentales inducidos por mecanismos que no operan en humanos. Para cada tema tratado, los principales hallazgos de apoyo se destacan de humanos expuestos, células o tejidos humanos, animales experimentales o sistemas in vitro. Cuando se dispone de estudios mecanísticos en humanos expuestos, se puede especificar el tipo de tumor o tejido objetivo estudiado. Se indican los vacíos en la evidencia (es decir, si no hubo estudios disponibles en humanos expuestos, en sistemas in vivo, etc.). Se enfatiza la consistencia o diferencias de efectos en diferentes sistemas experimentales.

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