Avaliação e justificativa

Código SC1-E2019-P

VIEW:68 DATA:2020-03-20

Avaliações consensuais da força da evidência de câncer em humanos, a evidência de câncer em animais experimentais e a evidência mecanicista são feitas usando critérios transparentes e termos descritivos definidos. O Grupo de Trabalho então desenvolve uma avaliação geral consensual da força da evidência de carcinogenicidade para cada agente sob revisão.

Uma avaliação da força da evidência é limitada aos agentes sob revisão. Quando vários agentes sendo avaliados são considerados pelo Grupo de Trabalho como suficientemente próximos, eles podem ser agrupados para fins de uma avaliação única e unificada da força da evidência.

A estrutura dessas avaliações, descrita abaixo, pode não abranger todos os fatores relevantes para uma avaliação específica de carcinogenicidade. Depois de considerar todas as descobertas científicas relevantes, o Grupo de Trabalho pode, excepcionalmente, atribuir o agente a uma categoria diferente da que uma aplicação estrita da estrutura indicaria, ao mesmo tempo em que fornece uma justificativa clara para a avaliação geral.

Quando houver diferenças substanciais de interpretação científica entre os membros do Grupo de Trabalho, a avaliação geral será baseada no consenso do Grupo de Trabalho. Um resumo das interpretações alternativas pode ser fornecido, juntamente com sua fundamentação científica e uma indicação do grau relativo de apoio para cada alternativa.

As categorias da classificação referem-se à força da evidência de que uma exposição é carcinogênica e não ao risco de câncer de determinadas exposições. Os termos provavelmente carcinogênicos possivelmente carcinogênicos não têm significância quantitativa e são usados ​​como descritores de diferentes pontos fortes de evidência de carcinogenicidade em humanos; provavelmente carcinogênico significa uma maior força de evidência do que possivelmente carcinogênica.

(a) Carcinogenicidade em humanos

Com base nos princípios descritos na Parte B, Seção 2, as evidências relevantes para a carcinogenicidade de estudos em humanos são classificadas em uma das seguintes categorias:

Evidência suficiente de carcinogenicidade : Foi estabelecida uma associação causal entre a exposição ao agente e o câncer humano. Ou seja, uma associação positiva foi observada no corpo de evidências sobre a exposição ao agente e câncer em estudos nos quais o acaso, o viés e o confundimento foram descartados com razoável confiança.

Evidência limitada de carcinogenicidade: Uma interpretação causal da associação positiva observada no corpo de evidências sobre a exposição ao agente e ao câncer é crível, mas o acaso, o viés ou a confusão não podem ser descartados com confiança razoável.

Evidência inadequada sobre carcinogenicidade: Os estudos disponíveis são de qualidade insuficiente, consistência ou precisão estatística para permitir uma conclusão sobre a presença ou ausência de uma associação causal entre exposição e câncer, ou nenhum dado sobre câncer em humanos está disponível. Achados comuns que levam a uma determinação de evidência inadequada de carcinogenicidade incluem: (a) não há dados disponíveis em seres humanos; (b) existem dados disponíveis em humanos, mas são de baixa qualidade ou informatividade; e (c) há estudos de qualidade suficiente disponíveis em humanos, mas seus resultados são inconsistentes ou inconclusivos.

Evidência sugerindo falta de carcinogenicidade : Existem vários estudos de alta qualidade cobrindo toda a gama de níveis de exposição que humanos são conhecidos, que são mutuamente consistentes em não mostrar uma associação positiva entre a exposição ao agente e os cânceres estudados em qualquer nível de exposição. Os resultados desses estudos isolados ou combinados devem ter intervalos de confiança estreitos com um limite superior abaixo ou próximo do valor nulo (por exemplo, um risco relativo de unidade). O viés e o confundimento foram descartados com razoável confiança, e os estudos foram considerados informativos. Uma conclusão de evidência sugerindo falta de carcinogenicidadelimita-se aos locais de câncer, populações e estágios da vida, condições e níveis de exposição e tempo de observação coberto pelos estudos disponíveis. Além disso, a possibilidade de um risco muito pequeno nos níveis de exposição estudados nunca pode ser excluída.

Quando há evidências suficientes uma sentença separada identifica o (s) órgão (s) ou tecido (s) alvo para os quais foi estabelecida uma interpretação causal. Quando há evidência limitada uma frase separada identifica o (s) órgão (s) ou tecido (s) alvo para os quais foi observada uma associação positiva entre a exposição ao agente e o (s) câncer (es) em humanos. Quando há evidências que sugerem falta de carcinogenicidade , uma frase separada identifica o (s) órgão (s) ou tecido (s) alvo onde a evidência de carcinogenicidade foi observada em humanos. Identificação de um órgão ou tecido alvo específico como tendo provas suficientes ou evidência limitada ou Evidências que sugerem a falta de carcinogenicidade não excluem a possibilidade de que o agente possa causar câncer em outros locais.

b) Carcinogenicidade em animais experimentais

As evidências relevantes para a carcinogenicidade de estudos em animais experimentais são classificadas em uma das seguintes categorias:

Evidência suficiente de carcinogenicidade: Foi estabelecida uma relação causal entre a exposição ao agente e o câncer em animais experimentais com base no aumento da incidência de neoplasias malignas ou de uma combinação apropriada de neoplasmas benignos e malignos em (a) duas ou mais espécies de animais ou b) Dois ou mais estudos independentes numa espécie, realizados em alturas diferentes ou em laboratórios diferentes e / ou com protocolos diferentes. Um aumento da incidência de neoplasias malignas ou de uma combinação apropriada de neoplasmas benignos e malignos em ambos os sexos de uma única espécie em um estudo bem conduzido, idealmente conduzido sob Boas Práticas de Laboratório (GLP), também pode fornecer

evidência suficiente .

Excepcionalmente, um único estudo em uma espécie e sexo pode ser considerado como evidência suficiente de carcinogenicidade quando neoplasias malignas ocorrem em um grau incomum em relação à incidência, local, tipo de tumor ou idade de início, ou quando há achados acentuados de tumores em vários locais.

Evidência limitada de carcinogenicidade : Os dados sugerem um efeito carcinogênico, mas são limitados para fazer uma avaliação definitiva porque, por exemplo,

(a) a evidência de carcinogenicidade é restrita a um único experimento e não atende aos critérios de evidência suficiente (b) o agente aumenta a incidência apenas de neoplasias benignas ou lesões de potencial neoplásico incerto; (c) o agente aumenta a multiplicidade do tumor ou diminui a latência do tumor, mas não aumenta a incidência do tumor; (d) a evidência de carcinogenicidade é restrita a estudos de promoção de iniciação; (e) a evidência de carcinogenicidade é restrita a estudos observacionais em animais não laboratoriais (por exemplo, animais de companhia); ou (f) existem questões não resolvidas sobre a adequação do desenho, conduta ou interpretação dos estudos disponíveis.

Evidência inadequada em relação à carcinogenicidade : Os estudos não podem ser interpretados como mostrando a presença ou a ausência de um efeito carcinogênico por causa de grandes limitações qualitativas ou quantitativas, ou não há dados disponíveis sobre o câncer em animais experimentais.

Evidência sugerindo falta de carcinogenicidade: Estudos bem conduzidos (por exemplo, conduzidos sob GLP) envolvendo ambos os sexos de pelo menos duas espécies estão disponíveis mostrando que, dentro dos limites dos testes utilizados, o agente não era carcinogênico. A conclusão de evidências que sugerem falta de carcinogenicidade é limitada às espécies, locais do tumor, idade de exposição e condições e níveis de exposição cobertos pelos estudos disponíveis.

c) Provas mecanicistas

Com base nos princípios descritos na Parte B, Seção 4, a evidência mecanicista é classificada em uma das seguintes categorias:

Forte evidência mecanicista: Os resultados em vários sistemas experimentais diferentes são consistentes e o banco de dados mecanicista geral é coerente. Suporte adicional pode ser fornecido por estudos que demonstram experimentalmente que a supressão de processos mecanísticos chave leva à supressão do desenvolvimento do tumor. Normalmente, um número substancial de estudos sobre uma variedade de pontos finais relevantes está disponível em uma ou mais espécies de mamíferos. Considerações quantitativas de estrutura-atividade, testes in vitro em células de mamíferos não humanos, e experimentos em espécies não-mamíferas podem fornecer evidências que corroborem, mas tipicamente não fornecem em si fortes evidências. No entanto, descobertas consistentes em vários sistemas de teste diferentes em diferentes espécies podem fornecer fortes evidências.

É digno de nota que “forte” não se refere à potência, mas à força da evidência. A classificação se aplica a três tópicos distintos:

(a) Evidência forte de que o agente pertence, com base em considerações mecanicistas, a uma classe de agentes para os quais um ou mais membros foram classificados como carcinogênicos ou provavelmente carcinogênicos para humanos. As considerações podem ir além das relações quantitativas estrutura-atividade para incorporar semelhanças na atividade biológica relevantes para características-chave comuns a produtos químicos diferentes (por exemplo, com base em dados moleculares de acoplamento, -omics).

(b) Forte evidência de que o agente apresenta características-chave de carcinogênicos. Neste caso, três descritores são possíveis:

(1) A forte evidência está nos seres humanos expostos. Achados relevantes para um tipo específico de tumor podem ser informativos nesta determinação.

(2) A forte evidência está em células ou tecidos primários humanos. Especificamente, as fortes descobertas são de espécimes biológicos obtidos de seres humanos (por exemplo, exposição ex vivo), de células primárias humanas e / ou, em alguns casos, de outros sistemas humanizados (por exemplo, um receptor humano ou enzima).

(3) A forte evidência está nos sistemas experimentais. Isso pode incluir um ou alguns estudos em células e tecidos primários humanos.

(c) Evidência forte de que o mecanismo de carcinogenicidade em animais experimentais não opera em humanos. Certos resultados em animais experimentais (ver Parte B, Seção 6b) seriam descontados, de acordo com critérios e considerações relevantes em publicações autoritativas (por exemplo, Capen et al., 1999; IARC, 2003). Normalmente, essa classificação não se aplicaria quando houvesse forte evidência mecanicista de que o agente apresenta características-chave de carcinogênicos.

Evidência mecanicista limitada : A evidência é sugestiva, mas, por exemplo, (a) os estudos cobrem uma faixa estreita de experimentos, pontos finais relevantes e / ou espécies; (b) existem incoerências inexplicáveis ​​nos estudos de desenho similar; e / ou (c) há incoerência inexplicada nos estudos de diferentes pontos finais ou em diferentes sistemas experimentais.

Evidência mecanicista inadequada: Achados comuns que levam a uma determinação de evidência mecanicista inadequada incluem: (a) poucos ou nenhum dado disponível; (b) existem questões não resolvidas sobre a adequação do desenho, conduta ou interpretação dos estudos; c) os resultados disponíveis são negativos.

d) Avaliação global

Finalmente, os corpos de evidências incluídos em cada fluxo de evidências são considerados como um todo, a fim de alcançar uma avaliação geral da carcinogenicidade do agente para os seres humanos. As três correntes de evidências são integradas e o agente é classificado em uma das seguintes categorias (ver Tabela 4), indicando que o Grupo de Trabalho estabeleceu que:

O agente é carcinogênico para humanos (Grupo 1)

Esta categoria aplica-se sempre que houver evidência suficiente de carcinogenicidade em humanos.

Além disso, essa categoria pode se aplicar quando há fortes evidências em humanos expostos de que o agente apresenta características-chave de carcinogênicos e  evidência suficiente de carcinogenicidade em animais experimentais.

O agente é provavelmente carcinogênico para humanos (Grupo 2A)

Esta categoria geralmente se aplica quando o Grupo de Trabalho realizou pelo menos duas das seguintes avaliações, incluindo pelo menos uma que envolva seres humanos expostos ou células ou tecidos humanos:

•     evidência limitada de carcinogenicidade em humanos,

•     evidência suficiente de carcinogenicidade em animais experimentais,

•     Fortes evidências de que o agente exibe as principais características dos carcinogênicos .

Se houver evidência inadequada sobre a carcinogenicidade em humanos, deve haver fortes evidências em células ou tecidos humanos de que o agente exiba características-chave de carcinógenos Se houver evidência limitada de carcinogenicidade em humanos , então a segunda avaliação individual pode ser de sistemas experimentais (ou seja, evidência suficiente de carcinogenicidade em animais experimentais ou forte evidência em sistemas experimentais de que o agente exibe características-chave de carcinógenos).

Considerações adicionais se aplicam quando há fortes evidências de que o mecanismo de carcinogenicidade em animais experimentais não opera em humanos  para um ou mais locais de tumor. Especificamente, os locais restantes do tumor ainda devem apoiar uma avaliação de evidências suficientes em animais experimentais para que essa avaliação seja usada para apoiar uma classificação geral no Grupo 2A.

Separadamente, essa categoria geralmente se aplica se houver fortes evidências de que o agente pertence, com base em considerações mecanicistas, a uma classe de agentes para os quais um ou mais membros foram classificados no Grupo 1 ou Grupo 2A .

O agente é possivelmente carcinogênico para humanos (Grupo 2B)

Esta categoria geralmente se aplica quando apenas uma das seguintes avaliações foi feita pelo Grupo de Trabalho:

•     evidência limitada de carcinogenicidade em humanos,

•     evidência suficiente de carcinogenicidade em animais experimentais,

•     Fortes evidências de que o agente exibe características-chave de

cancerígenas.

Como essa categoria pode ser baseada em evidências de estudos apenas em animais experimentais, não há exigência de que a forte evidência mecanística esteja em humanos expostos ou em células ou tecidos humanos. Esta categoria pode ser baseada em

fortes evidências em sistemas experimentais de que o agente exibe características-chave de carcinógenos.

Como no Grupo 2A, considerações adicionais se aplicam quando há fortes evidências de que o mecanismo de carcinogenicidade em animais experimentais não opera em humanos para um ou mais locais de tumor. Especificamente, os locais restantes do tumor ainda devem apoiar uma avaliação de evidências suficientes em animais experimentais para que esta avaliação seja usada para apoiar uma classificação geral no Grupo 2B.

O agente não é classificável quanto à sua carcinogenicidade para humanos (Grupo 3)

Os agentes que não se enquadram em nenhum outro grupo geralmente são colocados nessa categoria.

Isso inclui o caso em que há fortes evidências de que o mecanismo de carcinogenicidade em animais experimentais não opera em humanos para um ou mais locais de tumor em animais experimentais, os locais de tumor restantes não suportam uma avaliação de evidência suficiente em animais experimentais e outros categorias não são suportadas por dados de estudos em humanos e estudos mecanísticos.

Uma avaliação no Grupo 3 não é uma determinação de não-carcinogenicidade ou segurança geral. Isso muitas vezes significa que o agente é de potencial carcinogênico desconhecido e que existem lacunas significativas na pesquisa.

Se a evidência sugerir que o agente não exibe atividade carcinogênica, seja por evidências que sugerem carência de carcinogenicidade em humanos e animais experimentais, seja por evidências que sugerem falta de carcinogenicidade em animais experimentais complementados por forte evidência mecanicista negativa em ensaios relevantes para câncer humano, então o Grupo de Trabalho pode adicionar uma frase à avaliação para caracterizar o agente como bem estudado e sem evidência de atividade carcinogênica.

(e) Fundamentação

O raciocínio que o Grupo de Trabalho usou para chegar a sua avaliação é resumido para que a base para a avaliação oferecida seja transparente. Esta seção

1 integra os principais resultados de estudos de câncer em seres humanos, câncer em

2 animais experimentais e evidências mecanísticas. Inclui declarações concisas de

3 linha (s) principal (is) de argumentação que surgiram nas deliberações da Assembléia

4 Grupo, as conclusões do Grupo de Trabalho sobre a força da evidência para

5 cada fluxo de evidências, uma indicação do corpo de evidências que foi crucial para

6 estas conclusões, e uma explicação do raciocínio do Grupo de Trabalho em

7 fazendo sua avaliação.

 

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