Evaluación y justificación

Código SC1-E2019-E

VIEW:60 DATA:2020-03-20

Las evaluaciones de consenso de la fuerza de la evidencia de cáncer en humanos, la evidencia de cáncer en animales experimentales y la evidencia mecanística se realizan utilizando criterios transparentes y términos descriptivos definidos. El Grupo de Trabajo luego desarrolla una evaluación general de consenso de la fuerza de la evidencia de carcinogenicidad para cada agente bajo revisión.

Una evaluación de la fuerza de la evidencia se limita a los agentes bajo revisión. Cuando el Grupo de Trabajo considera que varios agentes que están siendo evaluados están suficientemente estrechamente relacionados, pueden agruparse con el fin de realizar una evaluación única y unificada de la fuerza de la evidencia.

El marco para estas evaluaciones, que se describe a continuación, puede no abarcar todos los factores relevantes para una evaluación particular de carcinogenicidad. Después de considerar todos los hallazgos científicos relevantes, el Grupo de Trabajo puede asignar excepcionalmente al agente a una categoría diferente a la que indicaría una aplicación estricta del marco, al tiempo que proporciona una justificación clara para la evaluación general.

Cuando hay diferencias sustanciales de interpretación científica entre los miembros del Grupo de Trabajo, la evaluación general se basará en el consenso del Grupo de Trabajo. Se puede proporcionar un resumen de las interpretaciones alternativas, junto con su justificación científica y una indicación del grado relativo de apoyo para cada alternativa.

Las categorías de la clasificación se refieren a la fuerza de la evidencia de que una exposición es carcinogénica y no al riesgo de cáncer de exposiciones particulares. Los términos probablemente carcinogénicos posiblemente carcinogénicos no tienen importancia cuantitativa y se usan como descriptores de diferentes fortalezas de evidencia de carcinogenicidad en humanos; probablemente carcinogénico significa una mayor fuerza de evidencia que posiblemente carcinogénico.

(a) Carcinogenicidad en humanos.

Basado en los principios descritos en la Parte B, Sección 2, la evidencia relevante para la carcinogenicidad de los estudios en humanos se clasifica en una de las siguientes categorías:

Evidencia suficiente de carcinogenicidad : se ha establecido una asociación causal entre la exposición al agente y el cáncer humano. Es decir, se ha observado una asociación positiva en el cuerpo de evidencia sobre la exposición al agente y el cáncer en estudios en los que se descartaron con razonable confianza la posibilidad, el sesgo y la confusión.

Evidencia limitada de carcinogenicidad: una interpretación causal de la asociación positiva observada en el cuerpo de evidencia sobre la exposición al agente y el cáncer es creíble, pero no se puede descartar la probabilidad, sesgo o confusión con una confianza razonable.

Evidencia inadecuada con respecto a la carcinogenicidad: los estudios disponibles son de calidad, consistencia o precisión estadística insuficientes para permitir llegar a una conclusión sobre la presencia o la ausencia de una asociación causal entre la exposición y el cáncer, o no se dispone de datos sobre el cáncer en humanos. Los hallazgos comunes que conducen a una determinación de evidencia inadecuada de carcinogenicidad incluyen: (a) no hay datos disponibles en humanos; (b) hay datos disponibles en humanos, pero son de baja calidad o informatividad; y (c) hay estudios de suficiente calidad disponibles en humanos, pero sus resultados son inconsistentes o no concluyentes.

Pruebas que sugieren una falta de carcinogenicidad : hay varios estudios de alta calidad que cubren el rango completo de niveles de exposición que se sabe que los humanos encuentran, que son mutuamente consistentes en no mostrar una asociación positiva entre la exposición al agente y los cánceres estudiados en ningún caso observado. Nivel de exposición. Los resultados de estos estudios solos o combinados deben tener intervalos de confianza estrechos con un límite superior por debajo o cerca del valor nulo (por ejemplo, un riesgo relativo de unidad). El sesgo y la confusión se descartaron con una confianza razonable, y los estudios se consideraron informativos. Una conclusión de evidencia que sugiere falta de carcinogenicidad.se limita a los sitios de cáncer, las poblaciones y las etapas de la vida, las condiciones y los niveles de exposición, y la duración de la observación cubierta por los estudios disponibles. Además, nunca se puede excluir la posibilidad de un riesgo muy pequeño en los niveles de exposición estudiados.

Cuando hay evidencia suficiente una oración separada identifica el (los) órgano (s) o tejido (s) objetivo para los cuales se ha establecido una interpretación causal. Cuando hay evidencia limitada una oración separada identifica el (los) órgano (s) o tejido (s) objetivo para los cuales se observó una asociación positiva entre la exposición al agente y el cáncer (es) en humanos. Cuando hay evidencia que sugiere falta de carcinogenicidad , una oración separada identifica el (los) órgano (s) o tejido (s) objetivo donde se observó evidencia de falta de carcinogenicidad en humanos. Identificación de un órgano o tejido objetivo específico con evidencia suficiente evidencia limitada la evidencia que sugiere la falta de carcinogenicidad no excluye la posibilidad de que el agente pueda causar cáncer en otros sitios.

(b) Carcinogenicidad en animales de experimentación.

La evidencia relevante para la carcinogenicidad de los estudios en animales de experimentación se clasifica en una de las siguientes categorías:

Evidencia suficiente de carcinogenicidad: se ha establecido una relación causal entre la exposición al agente y el cáncer en animales experimentales en función de una mayor incidencia de neoplasias malignas o de una combinación adecuada de neoplasias benignas y malignas en (a) dos o más especies de animales o (b) dos o más estudios independientes en una especie realizados en diferentes momentos o en diferentes laboratorios y / o bajo diferentes protocolos. También puede proporcionar un aumento en la incidencia de neoplasias malignas o de una combinación apropiada de neoplasias benignas y malignas en ambos sexos de una sola especie en un estudio bien realizado, idealmente realizado bajo Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL).

evidencia suficiente .

Excepcionalmente, se puede considerar que un solo estudio en una especie y sexo proporciona evidencia suficiente de carcinogenicidad cuando se presentan neoplasias malignas en un grado inusual con respecto a la incidencia, el sitio, el tipo de tumor o la edad de inicio, o cuando hay hallazgos notables de Tumores en múltiples sitios.

Evidencia limitada de carcinogenicidad : los datos sugieren un efecto carcinogénico pero son limitados para realizar una evaluación definitiva porque, por ejemplo,

(a) la evidencia de carcinogenicidad está restringida a un solo experimento y no cumple con los criterios de evidencia suficiente (b) el agente aumenta la incidencia solo de neoplasias benignas o lesiones de potencial neoplásico incierto; (c) el agente aumenta la multiplicidad del tumor o disminuye la latencia del tumor pero no aumenta la incidencia del tumor; (d) la evidencia de carcinogenicidad está restringida a estudios de promoción de iniciación; (e) la evidencia de carcinogenicidad está restringida a estudios observacionales en animales no de laboratorio (por ejemplo, animales de compañía); o (f) hay preguntas sin resolver sobre la idoneidad del diseño, la realización o la interpretación de los estudios disponibles.

Evidencia inadecuada con respecto a la carcinogenicidad : no se puede interpretar que los estudios muestren la presencia o la ausencia de un efecto carcinogénico debido a limitaciones cuantitativas o cualitativas importantes, o no hay datos disponibles sobre el cáncer en animales de experimentación.

Evidencia que sugiere falta de carcinogenicidad: se encuentran disponibles estudios bien realizados (p. Ej., Bajo GLP) en ambos sexos de al menos dos especies que muestran que, dentro de los límites de las pruebas utilizadas, el agente no era carcinógeno. La conclusión de la evidencia que sugiere la falta de carcinogenicidad se limita a las especies, los sitios de los tumores, la edad de exposición y las condiciones y los niveles de exposición cubiertos por los estudios disponibles.

(c) Evidencia mecanicista.

Sobre la base de los principios descritos en la Parte B, Sección 4, la evidencia mecanicista se clasifica en una de las siguientes categorías:

Evidencia mecanicista sólida: los resultados en varios sistemas experimentales diferentes son consistentes, y la base de datos mecanicista general es coherente. Los estudios que demuestran experimentalmente que la supresión de procesos mecanicistas clave conducen a la supresión del desarrollo de tumores pueden proporcionar más apoyo. Por lo general, un número sustancial de estudios sobre una serie de puntos finales relevantes están disponibles en una o más especies de mamíferos. Las consideraciones cuantitativas de la estructura de la actividad, las pruebas in vitro en células de mamíferos no humanos y los experimentos en especies no de mamíferos pueden proporcionar pruebas que lo corroboran, pero por lo general no proporcionan pruebas sólidas. Sin embargo, los resultados consistentes en varios sistemas de prueba diferentes en diferentes especies pueden proporcionar evidencia sólida.

Es de destacar que "fuerte" se relaciona no con la potencia sino con la fuerza de la evidencia. La clasificación se aplica a tres temas distintos:

(a) Pruebas sólidas de que el agente pertenece, basado en consideraciones mecanicistas, a una clase de agentes para los cuales uno o más miembros han sido clasificados como carcinógenos o probablemente carcinogénicos para los humanos. Las consideraciones pueden ir más allá de las relaciones cuantitativas de estructura-actividad para incorporar similitudes en la actividad biológica relevante a las características clave comunes a través de productos químicos diferentes (por ejemplo, basados ​​en acoplamiento molecular, datos de la electrónica).

(b) Evidencia sólida de que el agente exhibe características clave de los carcinógenos. En este caso, son posibles tres descriptores:

(1) La fuerte evidencia está en los humanos expuestos. Los hallazgos relevantes para un tipo de tumor específico pueden ser informativos en esta determinación.

(2) La fuerte evidencia está en células o tejidos primarios humanos. Específicamente, los fuertes hallazgos provienen de muestras biológicas obtenidas de humanos (por ejemplo, exposición ex vivo), de células primarias humanas y / o, en algunos casos, de otros sistemas humanizados (por ejemplo, un receptor humano o enzima).

(3) La fuerte evidencia está en los sistemas experimentales. Esto puede incluir uno o unos pocos estudios en células y tejidos primarios humanos.

(c) Pruebas sólidas de que el mecanismo de carcinogenicidad en animales de experimentación no funciona en humanos. Ciertos resultados en animales experimentales (ver Parte B, Sección 6b) serían descontados, de acuerdo con los criterios y consideraciones relevantes en publicaciones autorizadas (por ejemplo, Capen et al., 1999; IARC, 2003). Normalmente, esta clasificación no se aplicaría cuando existe una fuerte evidencia mecánica de que el agente exhibe características clave de los carcinógenos.

Evidencia mecanicista limitada : la evidencia es sugestiva, pero, por ejemplo, (a) los estudios cubren una gama limitada de experimentos, puntos finales relevantes y / o especies; (b) hay inconsistencias inexplicables en los estudios de diseño similar; y / o (c) existe una incoherencia inexplicable entre los estudios de diferentes puntos finales o en diferentes sistemas experimentales.

Evidencia mecanicista inadecuada: los hallazgos comunes que conducen a la determinación de evidencia mecanicista inadecuada incluyen: (a) hay poca o ninguna información disponible; (b) hay preguntas sin resolver sobre la idoneidad del diseño, la realización o la interpretación de los estudios; (c) Los resultados disponibles son negativos.

(d) Evaluación general

Finalmente, los cuerpos de evidencia incluidos dentro de cada flujo de evidencia se consideran como un todo, a fin de alcanzar una evaluación general de la carcinogenicidad del agente para los humanos. Las tres corrientes de evidencia están integradas y el agente se clasifica en una de las siguientes categorías (consulte la Tabla 4), lo que indica que el Grupo de trabajo ha establecido que:

El agente es carcinógeno para los humanos (Grupo 1)

Esta categoría se aplica siempre que exista evidencia suficiente de carcinogenicidad en humanos.

Además, esta categoría puede aplicarse cuando existen pruebas sólidas en humanos expuestos de que el agente muestra características clave de carcinógenos y  evidencia suficiente de carcinogenicidad en animales de experimentación.

El agente es probablemente carcinógeno para los humanos (Grupo 2A)

Esta categoría generalmente se aplica cuando el Grupo de trabajo ha realizado al menos dos de las siguientes evaluaciones, que incluyen al menos una que involucra seres humanos expuestos o células o tejidos humanos:

•     Pruebas limitadas de carcinogenicidad en humanos,

•     suficiente evidencia de carcinogenicidad en animales de experimentación,

•     Fuerte evidencia de que el agente exhibe características clave de carcinógenos .

Si existe evidencia inadecuada con respecto a la carcinogenicidad en seres humanos, debe haber evidencia sólida en células o tejidos humanos de que el agente muestre características clave de los carcinógenos Si hay evidencia limitada de carcinogenicidad en humanos , entonces la segunda evaluación individual puede ser de sistemas experimentales (es decir, evidencia suficiente de carcinogenicidad en animales experimentales o evidencia sólida en sistemas experimentales de que el agente exhibe características clave de carcinógenos).

Se aplican consideraciones adicionales cuando existe evidencia sólida de que el mecanismo de carcinogenicidad en animales experimentales no funciona en humanos  para uno o más sitios de tumores. Específicamente, los sitios tumorales restantes aún deben respaldar una evaluación de evidencia suficiente en animales experimentales para que esta evaluación se use para respaldar una clasificación general en el Grupo 2A.

Por separado, esta categoría generalmente se aplica si hay pruebas sólidas de que el agente pertenece, en base a consideraciones mecánicas, a una clase de agentes para los cuales uno o más miembros han sido clasificados en el Grupo 1 o Grupo 2A .

El agente es posiblemente carcinógeno para los humanos (Grupo 2B)

Esta categoría generalmente se aplica cuando el Grupo de trabajo solo ha realizado una de las siguientes evaluaciones:

•     Pruebas limitadas de carcinogenicidad en humanos,

•     suficiente evidencia de carcinogenicidad en animales de experimentación,

•     Fuerte evidencia de que el agente exhibe características clave de

carcinógenos.

Debido a que esta categoría puede basarse en la evidencia de estudios en animales experimentales solos, no existe ningún requisito de que la evidencia mecánica fuerte esté en humanos expuestos o en células o tejidos humanos. Esta categoría puede basarse en

Una fuerte evidencia en sistemas experimentales de que el agente exhibe características clave de los carcinógenos.

Al igual que con el Grupo 2A, se aplican consideraciones adicionales cuando existe evidencia sólida de que el mecanismo de carcinogenicidad en animales experimentales no funciona en humanos para uno o más sitios de tumores. Específicamente, los sitios tumorales restantes aún deben respaldar una evaluación de evidencia suficiente en animales experimentales para que esta evaluación se use para respaldar una clasificación general en el Grupo 2B.

El agente no es clasificable en cuanto a su carcinogenicidad para los humanos (Grupo 3)

Los agentes que no pertenecen a ningún otro grupo generalmente se ubican en esta categoría.

Esto incluye el caso cuando existe evidencia sólida de que el mecanismo de carcinogenicidad en animales experimentales no funciona en humanos para uno o más sitios de tumores en animales experimentales, los sitios de tumores restantes no admiten una evaluación de evidencia suficiente en animales experimentales , y otros Las categorías no están respaldadas por datos de estudios en seres humanos y estudios mecanísticos.

Una evaluación en el Grupo 3 no es una determinación de no carcinogenicidad o seguridad general. A menudo significa que el agente tiene un potencial carcinogénico desconocido y que existen vacíos significativos en la investigación.

Si la evidencia sugiere que el agente no muestra actividad carcinogénica, ya sea a través de evidencia que sugiera una falta de carcinogenicidad tanto en humanos como en animales experimentales, o mediante evidencia que sugiera una falta de carcinogenicidad en animales experimentales complementada por una fuerte evidencia mecanicista negativa en ensayos relevantes para el cáncer humano, entonces el Grupo de Trabajo puede agregar una oración a la evaluación para caracterizar al agente como bien estudiado y sin evidencia de actividad carcinógena.

(e) Justificación

El razonamiento que el Grupo de trabajo utilizó para llegar a su evaluación se resume para que la base de la evaluación ofrecida sea transparente. Esta sección

1 integra los principales hallazgos de los estudios de cáncer en humanos, cáncer en

2 animales experimentales, y evidencias mecanicistas. Incluye declaraciones concisas de

3 la (s) línea (s) principal (es) de argumento que surgieron en las deliberaciones de la

Grupo 4, las conclusiones del Grupo de trabajo sobre la solidez de las pruebas para

5 cada flujo de evidencia, una indicación del cuerpo de evidencia que fue fundamental para

6 estas conclusiones, y una explicación del razonamiento del Grupo de Trabajo en

7 haciendo su evaluación.

 

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