Componentes orgânicos
Pepsinogênio: proteína que hidrolisada na luz, pelo pH ácido, dará a pepsina, uma endopeptidase. Há pepsinas da classe I que são produzidas pelas células da mucosa oxíntica e as da classe II, produzidas pela mucosa gástrica e pelas glândulas de Brunner, no duodeno. O pH ótimo para a ação desta peptidase está abaixo de 3 e a enzima se desnatura a pH alcalino. Em humanos o pepsinogênio é produzida pelas células principais e estocado em vesículas que, sob estímulo, são liberadas por exocitose.
Lipase: esta hidrolisa triglicerídios com ácidos graxos de cadeia curta.
Mucina: glicoproteína que, polimerizada, forma o gel da barreira mucosa.
Fator intrínseco: o único componente da secreção gástrica indispensável. É um proteína de 55 kDa que forma com a vitamina B12 um complexo resistente à hidrólise e que,
reconhecido por receptores nas células da mucosa do intestino delgado, é absorvido. Sem esta proteína não há absorção da proteína, com a conseqüente anemia.
Componentes eletrolíticos. Os principais sais são o NaCl e o KCl. A secreção de HCl é tal que o pH pode estar abaixo de 2,0. As concentrações dos vários íons variaM com o ritmo de secreção: com secreção a ritmo alto, o HCl é o principal soluto, e a solução tende à isotonicidade com o plasma. Para ritmos basais de secreção predomina o NaCl como soluto e o fluido é hipotônico ao plasma. A concentração de K+, sempre maior que a plasmática, eleva-se com o ritmo de secreção.
Mucosa e glândulas gástricas. A mucosa gástrica é formada por células secretoras de mucina e de bicarbonato. As glândulas são invaginações no assoalho do estômago. A citologia das glândulas varia segundo a região do estômago: no fundo predominam as células secretoras de muco, no corpo as células secretoras de pepsinogênio e de HCl e no antro as células secretoras de muco e as endócrinas, secretoras de gastrina. O pescoço da glândula é formado por células secretoras de muco. Nesta região estão, ainda, células indiferenciadas, com capacidade de mitose, e que repõem as células perdidas. Mais profundamente nas glândulas da região do corpo há células oxínticas ou parietais e células principais. As primeiras secretam HCl, as segundas produzem o pepsinogênio.
A células oxínticas. Estas células sofrem enormes mudanças estruturais quando passam do estado de repouso para o de secreção de HCl. No repouso o citoplasma é atravessado por canalículos que se abrem no espaço luminal e o citoplasma está repleto de estruturas tubulo-vesiculares. A estimulação promove a fusão das vesículas com a membrana dos canalículos, amplificando enormemente a área de membrana que contém os sistemas de transporte para o HCl. Fundamental para a secreção do HCl é a bomba de H+-K+ na membrana apical. Há ainda na mebrana apical canais para K+ e para Cl-. O H+ secretado pela bomba é fornecido pela reação de hidratção do CO2. O bicarbonato formado é trocado, na membrana basolateral, por Cl-. Na membrana basolateral há ainda bomba de Na+-K+ e canais para K+. Tanto a bomba de Na+-K+ como os canais para Cl- apicais são modulados pela kinase dependente de cAMP e por Ca2+. Na membrana basolateral há receptores para acetilcolina e para a gastrina, associados à sinalização intracelular por Ca2+ e por IP3. Os receptores para histamina, de tipo H2, tem o cAMP como sinalizador intracelular.
As células principais. Estas secretam o pepsinogênio por exocitose de vesículas que o contém, formadas no aparelho de Golgi. Na membrana basolateral há receptores para o VIP e secretina e receptores b -adrenérgico que utilizam o cAMP como mensageiro intracelular. Receptores para acetilcolina e para gastrina e CCK mobilizam a cascata do DAG e IP3.
As células secretoras de muco da superfície gástrica. Estas células secretam mucina e bicarbonato. A mucina é uma glicoproteína, com o esqueleto peptídico rico em serina, treonina e tirosina. Às hidroxilas destes resíduos ligam-se, por ligações éster, os açúcares galactose e a N-acetilglicosamina. A ligação dos açúcares protege a cadeia peptídica da hidrólise enzimática. As terminações da cadeia peptídica são ricas em cisteínas, e pontes de dissulfeto podem reunir as moléculas em um tetrâmero, que, em concentrações adequadas, forma gel. O gel recobre a mucosa. Como esta secreta também bicarbonato, e o gel restringe o movimento de bicarbonato para a luz e de H+ da luz para a superfície da célula, o pH na camada de gel vária da acidez luminal até um valor relativamente alcalino na superfíce das células. Como a junção das 4 moléculas sofre ataque da pepsina, a mucina tem de ser continuamente secretada para a preservação da camada de muco. Estimulantes da secreção de muco, como a ACh e o Ca2+ reforçam a camada protetora. Os inibidores da secreção, como os agonistas a -adrenérgicos, a aspirina e os anti-inflamatórios não esteroides, colocam a mucosa em risco de agressão pelo pH ácido e pela pepsina.
Controle da secreção nas células parietais. Há, na membrana basolateral destas células, receptores colinérgicos para a ACh liberada pelas terminações dos neurônios dos gânglios entéricos. Estes receptores acionam a cascata do DAG e IP3. Há também receptores para a gastrina, um hormônio liberado pelas células G da mucosa do antro. Estes receptores também utilizam o DAG e o IP3 como mensageiros intracelulares. Os estimulos para a liberação da gastrina são a ação colinérgica das terminações dos neurônios dos gânglios entéricos, o pH mais alcalino da luz do estômago, peptídios e aminoácidos do quimo. Tanto os neurônios colinérgicos como a gastrina estimulam a liberação de histamina pelas células enterocromoafins (ECL). A histamina estimula a secreção de HCl por meio de receptores H2, bloqueados por cimetidina, por exemplo, usam o cAMP como mensageiro intracelular. Há inibidores endógenos da secreção de HCl, que ao se ligarem aos respectivos receptores ativam uma proteína Gi, inibidora da adenilato ciclase e, portanto, da produção celular de cAMP. O somatostatina, as prostaglandinas E e I e o fator de crescimento epidérmico (EGF) agem assim. A secretina e o GIP inibem a secreção gástrica ao reduzirem a liberação de gastrina.
Controle da secreção de pepsinogêno pelas células principais. A secreção nestas células é estimulada pelo VIP e secretina e pela ação b -adrenérgica. Os dois tipos de receptores elevam a produção celular de cAMP. A ACh , agindo sobre receptor M3, e a Gastrina e CCK, ligando-se a receptor comum, estimulam a secreção ativando a cascata do DAG e IP3.
Fases do controle da secreção gástrica.
a- Fase cefálica: Os estimulos gustativos, visuais e olfativos desencadeiam o reflexo, que utiliza o vago para a estimulação das várias vias que a nível da mucosa levam à produção da secreção. Há diversas áreas no SNC operando no controle da secreção. Certamente no hipotálamo há destas áreas. Esta fase foi estudada com a coleta da secreção gástrica em animais com fístula esofágica.
b- Fase gástrica. Os estímulos para o reflexo são mecânicos (distensão) e químicos (pH, aminoácidos, peptídios, Ca2+). Os receptores são neurônios que integram arcos reflexos locais ou longos, abrangendo o SNC, ou as próprias células endrócrinas, no caso as G, produtoras de gastrina. O estímulo à secreção dá-se por neurônios colinérgicos, gastrina e histamina.
c- Fase intestinal. A entrada do alimento no duodeno leva, por circuitos neurais e endócrinos, à modificação da atividade motora e secretora do estômago. Peptídios e aminoácidos no duodeno estimulam a liberação de gastrina e de oxintina, que aumentam a motilidade e a secreção gástricas. Se o pH o quimo que penetra o duodeno é menor que 5, há liberação de secretina e de GIP que ao inibir a liberação de gastrina, reduz a secreção gástrica. Gorduras estimulam o duodeno a secretar a CCK que sendo um agonista pouco potente para o receptor da gastrina, inibe a ação deste. Outro hormônio inibitório, ainda desconhecido quimicamente, é a bulbogastrona.
Questões orientadores do estudo.
a- Discuta os principais componentes da secreção gástrica, concentrações em relação com o ritmo de se creção. Discuta os mecanismos celulares da secreção. Discuta a barreira mucosa na sua dinâmica, função e as conseqüências de sua dissolução.
b- Discuta a composição da secreção gástrica e os mecanismos de seu controle em um animal que é alimentado após fístula esofágica. Que efeito teria sobre a secreção a vagotomia? c- Discuta o controle na secreção gástrica com o alimento no estômago e após a chegada do quimo também ao duodeno. Analise a importância fisiológica do controle intestinal da motilidade e da secreção gástricas.
d- Discuta como cimetidina bloqueia a secreção gástrica. Que usos clínicos terá está substância?
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